《自然》意外发现：化疗可能造成精子突变，甚至影响后代基因

超突变（Hypermutation），顾名思义就是相比于正常突变频率明显要更高的一类突变情况，它通常会以点突变的形式出现。比如癌细胞中这一现象非常常见，也是它们赖以生存的一种手段。

在遗传过程中，一些罕见情况下新生儿也可能出现超突变现象。根据最新《自然》的论文，桑格研究所等机构的研究人员就在对超2万个家庭的基因分析中，发现了12个小孩拥有着异常高频的突变，大约是常人的2-7倍。意外的是，其中大多数的超突变现象可能与父亲精子中的突变增多有关。

像这种在父母生殖细胞，尤其是减数分裂过程发生并遗传给下一代的突变也被称作新生突变，即父母没有的新突变。基因组从父母辈传给子代时，复制错误率其实很低，但是不代表没有。

精子或卵子出现的随机突变不能完全避免，而新生突变在60-70个左右。这种突变通常不会影响孩子的健康，但极少数的情况下仍可能造成罕见病的发生。

影响这种新生突变发生率的因素之一是父母的年龄，父亲每大一岁会额外增加2个新生突变，母亲则会增加0.5个。但这不足以解释12个新生儿中高出数倍的突变频率。

由于分析数据来自2万多个英国家庭，12个孩子的比例其实并不算太高。因此，这种情况不太可能是由于常见的因素造成的，例如父母吸烟、环境污染等。

在后续的分析中，研究者发现有8个小孩，他们来自父亲一方的新生突变明显超出预期，这提示他们父亲提供的精子明显造成了孩子超突变的产生，这些父亲可能有着共同的特征或者经历。

通过背景数据调查，他们找到了精子突变增加和后代超突变的可能原因。这些父亲在备孕之前大多数都接受过化疗，3个孩子的DNA中出现了铂类化疗药物相关的突变模式，另外还有2个孩子的父亲曾接受过抗肿瘤烷化剂的治疗。

这些父亲们都曾在生育之前患有不同类型的癌症，他们接受的化疗药物也以不同的形式对DNA造成了损伤。铂类化疗药物可以破坏DNA的共价修饰，影响碱基互作。当然这些错误可以通过核苷酸切除修复，但是很容易造成单碱基突变。

这些体细胞的突变最终可能进一步提升了生殖细胞的突变率，从而让后代产生超突变现象。研究指出，新生突变导致的严重遗传疾病的概率在1/300左右，但一旦出现超突变现象，比如新生突变上升4倍，儿童患遗传病概率就变成1/100以上了。一旦发生对任何家庭都是严重的打击。

英国剑桥大学的 John Danesh博士表示：“儿童的超突变不常见，但它会增加遗传疾病风险。新发现对一些医疗决策有重要指导意义。”比如父亲在接受化疗之前，或许可以先选择冷冻精子，减少治疗对孩子的影响。

不过，研究也指出由于样本数量不多，似乎化疗只对极少数男性的精子产生了影响，还有许多接受了化疗后生育的家长，他们的孩子并没有产生超突变。

研究的通讯作者Matthew Hurles 教授表示，他们需要进一步确定化疗与精子突变之间是否存在因果关系，并识别哪些化疗更可能产生这类影响。这对备孕指导，以及无数健康新生命的诞生有重要意义。

参考资料：

[1] Increased mutations in children can be traced back to mistakes in father’s sperm。 Retrieved May 11th， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/952205

[2] J。 Kaplanis， B。 Ide， R。 Sanghv， et al。 （2022） Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation。 Nature。 DOI： 10.1038/s41586-022-04712-2

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